تجربة أول علاج محتمل على الفئران لإصلاح الحاجز الدموي الدماغي!

في خطوة مثيرة، طور علماء أول علاج محتمل يمكنه إصلاح الحاجز الدموي الدماغي لدى الفئران.

لم يتم اختبار العلاج الجديد على البشر حتى الآن. لكن العثور على طريقة لمنع مسببات الأمراض والسموم من التسلل إلى خلايا الدماغ يمكن أن يغير الطريقة التي نعالج بها ونمنع الحالات بما في ذلك السكتة الدماغية والسرطان وفيروس كورونا الطويل الأمد ومرض الزهايمر.

ويأتي الحاجز الدموي الدماغي عبارة عن طبقة من الخلايا المحيطة بالأوعية الدموية التي تغذي أدمغتنا. ومن المفترض أن تكون غير قابلة للاختراق بشكل انتقائي، ما يعني أنها تسمح فقط للمواد المطلوبة بالحفاظ على عمل الدماغ سليما بالمرور إلى أنسجة المخ الثمينة.

ولكن عندما لا تعمل الأشياء بشكل صحيح، يمكن للسموم أو الخلايا أو مسببات الأمراض غير المرغوب فيها اختراق الحاجز. ويمكن أن تتحول الخلايا السرطانية التي تتجاوز الحاجز إلى أورام. وثبت أن SARS-Cov-2 يخترق الحاجز ويسبب ضبابا في الدماغ؛ ويمكن أن يؤدي دخول الكثير من خلايا الدم البيضاء إلى أمراض المناعة الذاتية مثل التصلب المتعدد. وهذا على سبيل المثال لا الحصر من المضاعفات. إنه يمثل تحديا كبيرا بالنسبة لنا للحصول على الأدوية من خلال الحاجز الدموي الدماغي. لكن إيجاد طريقة لإيقاف هذا التسرب أمر استعصى على العلماء - حتى الآن.

ويقول اختصاصي أمراض الدم كالفن كو من جامعة ستانفورد، "إن الحاجز الدموي الدماغي المتسرب هو مسار شائع للعديد من أمراض الدماغ، لذا فإن القدرة على سد الحاجز كان هدفا مرغوبا منذ فترة طويلة في الطب. قمنا بتقييم فئة علاجية جديدة من الجزيئات التي يمكن استخدامها لعلاج تسرب الدم في الدماغ الحاجز؛ في السابق، لم تكن هناك علاجات موجهة إلى الحاجز الدموي الدماغي على وجه التحديد".

ويتركز عمل الباحثين على عائلة من المستقبلات تسمى frizzled. وتبدأ هذه البروتينات مسار إشارات Wnt، الذي لا يشارك فقط في تعزيز تجديد الأنسجة والتئام الجروح، ولكنه مهم أيضا للحفاظ على حاجز دموي صحي.

وأظهرت الأبحاث السابقة التي أجريت على الفئران أن الطفرات في الجين المجعد يمكن أن تسبب مشاكل في الحاجز الدموي الدماغي، خاصة أحد المستقبلات المجعدة التي تسمى FZD4.

وبناء على هذا العمل، تعاون فريق ستانفورد مع شركة أبحاث لإنشاء جزيء يسمى L6-F4-2 يرتبط بـ FZD4 لتنشيط إشارات Wnt. في الواقع، إنه ينشط مسار Wnt بكفاءة 100 مرة أكثر من الجزيئات الأخرى المعروفة بأنها مرتبطة بـ FZD4.

ولاختبار العلاج الجديد المحتمل بشكل أكبر، نظر الباحثون في الفئران ذات الطفرات الجينية التي تسبب حالة مشابهة لمرض Norrie. وتمنع الطفرة الفئران من صنع Norrin، وهو بروتين يرتبط بـ FZD4.

وتعاني الفئران التي لا تحتوي على Norrin من العمى بسبب مشاكل في الحاجز الدموي الشبكي في العين، والذي يعمل بطريقة مشابهة للحاجز الدموي الدماغي.

ولكن عندما قام الفريق بحقن إحدى عيون كل فأر بـ L6-F4-2، كانت الأوعية الدموية حول الشبكية أكثر كثافة وأقل تسريبا من العين التي لم يتم علاجها.

وأظهرت دراسات أخرى أجريت على الفئران الأكبر سنا أن L6-F4-2 قد نجح في تنشيط إشارات Wnt في كل من شبكية العين والمخيخ.

ثم درس الباحثون حالة أكثر شيوعا - السكتة الدماغية، والتي تنطوي على تلف الحاجز الدموي الدماغي.

وقلل L6-F4-2 الذي يُعطى للفئران المصابة بسكتات دماغية من شدة السكتة الدماغية وحسّن البقاء على قيد الحياة، مقارنة بالفئران التي لم تعالج سكتات دماغية.

والأكثر إثارة هو أن L6-F4-2 بدا أيضا أنه يعكس تسرب الأوعية الدموية في الدماغ بعد السكتة الدماغية الإقفارية في الفئران.

ويعمل الفريق الآن على ما إذا كان من الممكن استخدام L6-F4-2، أو جزيء مشابه، لإنتاج أدوية يمكن تجربتها يوما ما على البشر.

ويقول كو: "نأمل أن تكون هذه الخطوة الأولى نحو تطوير جيل جديد من الأدوية التي يمكنها إصلاح الحاجز الدموي الدماغي، باستخدام إستراتيجية مختلفة تماما وهدف جزيئي عن الأدوية الحالية".

نُشر البحث في مجلة Nature Communications.