لماذا تعتبر الكروموسومات الجنسية مهمة عندما يتعلق الأمر بأمراض القلب؟

تحتوي معظم الثدييات على اثنين من الكروموسومات الجنسية، X وY. وعادة ما يتم توريث كروموسوم جنسي واحد من كل والد، ويتزاوجان إما على شكل XX أو XY في كل خلية من خلايا الجسم.

وعادة ما يُعرف الأشخاص مع الكروموسومات XX على أنهن إناث، والأشخاص مع الكروموسومات XY على أنهم ذكور.

وتلعب الجينات الموجودة على هذه الكروموسومات دورا رئيسيا في التطور والوظيفة - بما في ذلك كيفية تطور أمراض القلب.

وقبل أن يصبح بريان أغوادو، الأستاذ المساعد في جامعة كاليفورنيا سان دييغو، مهندسا طبيا حيويا يدرس كيفية تأثير الكروموسومات الجنسية على القلب، تعلم عن وظيفة غريبة لكروموسومات X في فصل العلوم في مدرسته الثانوية، مع مثال قطة كاليكو.

وغالبا ما يكون لإناث قطط كاليكو بقع برتقالية وسوداء من الفراء، لأن الجين الذي يحدد لون المعطف موجود في كروموسوم X.

وعندما تتزاوج قطة برتقالية مع قطة سوداء، فإن ذرية الإناث، التي ترث عادة كروموسوم X واحدا من كل والد، سيكون لديها مزيج من الفراء البرتقالي والأسود - أحد كروموسوم X يشفر الفراء البرتقالي بينما يشفر الآخر للفراء الأسود. ولهذا السبب، القطط الذكور، التي تحتوي عادة على كروموسوم X واحد وواحد Y، لها فراء برتقالية أو سوداء صلبة.

فكيف يحدث هذا الاختلاف بين الجنسين في لون الفراء من الناحية البيولوجية؟. كما اتضح، فإن الخلايا التي تحتوي على كروموسومات XX تعاني من تعطيل X: يتم إيقاف تشغيل كروموسوم X من أحد الوالدين في بعض الخلايا، بينما يتم إيقاف كروموسوم X الموروث من الوالد الآخر في خلايا أخرى.

وفي خلايا أنثى قطط كاليكو، يمكن أن يؤدي تعطيل X إلى بقع من الفراء البرتقالي والأسود إذا كان أحد الكروموسوم X يأتي من أحد الوالدين مع الفراء البرتقالي والكروموسوم X الآخر يأتي من أحد الوالدين مع الفراء الأسود.

ويحدث تعطيل X لأن الكائنات الحية مثل القطط والبشر تحتاج فقط إلى كروموسوم X واحد لتعمل بشكل صحيح. ولضمان "الجرعة" الصحيحة، يتم إيقاف تشغيل أحد الكروموسومات X في كل خلية.

ولكن بعض الجينات الموجودة على الكروموسوم X المعطل تفلت من التعطيل وتبقى قيد التشغيل. وفي الواقع، ما يصل إلى ثلث الجينات الموجودة على الكروموسوم X في البشر يمكن أن تفلت من التعطيل، ويُعتقد أنها تلعب دورا في تنظيم الصحة والمرض.

ونظرا لأن تعطيل X لا يحدث إلا في الأشخاص الذين لديهم أكثر من كروموسوم X واحد، فقد كان الباحثون يبحثون في كيفية تأثير الجينات التي تفلت من التعطيل في X الثاني على صحة الأشخاص المصابين بالكروموسومات XX. ووجدوا أنه في حالات معينة، قد يكون الجنس الخلوي في صميم الأمر.

تغيير في القلب

أحد الأمراض التي تنظمها جينات الهروب من الكروموسوم X جزئيا هو تضيق الصمام الأبهري (AVS)، وهي حالة يتيبس فيها جزء القلب الذي يتحكم في تدفق الدم إلى باقي الجسم ويضيق. وهذا يجعل القلب يعمل بجهد أكبر لضخ الدم ويمكن أن يؤدي في النهاية إلى فشل القلب.

ومثل شخص يحاول فتح باب بمفصلات صدئة، يتعب القلب. ولا توجد حاليا عقاقير فعالة متاحة لإبطاء أو وقف أعراض مرض AVS.

ويدرس الباحثون كيف يمكن أن تؤثر الكروموسومات الجنسية على أمراض القلب والأوعية الدموية مثل AVS.

وأظهرت الدراسات السابقة أن صمامات الأشخاص الذين لديهم كروموسومات XX مقابل XY يمكن أن تتصلب بطرق مختلفة.

وبشكل عام، يعاني الأشخاص المصابون بالكروموسومات XX من تندب متزايد، يسمى التليف، في حين أن الأشخاص الذين لديهم كروموسومات XY لديهم زيادة في ترسبات الكالسيوم.

وبالنظر إلى هذه الاختلافات، وقع شك في أن إعطاء نفس الدواء للجميع قد لا يكون أفضل طريقة لعلاج AVS. لكن ما الذي يمكن أن يسبب هذه الاختلافات؟.

وعلى العموم، يعتقد الباحثون أن الهرمونات الجنسية تدفع الاختلافات الجنسية في تصلب أنسجة الصمام. وفي الواقع، يمكن أن يؤدي انخفاض مستويات هرمون الاستروجين أثناء انقطاع الطمث إلى تفاقم تليف القلب.

ومع ذلك، وجدت الدراسات التي أجريت على أمراض القلب والأوعية الدموية في الفئران XX وXY أن الفروق بين الجنسين لا تزال قائمة حتى بعد الاستئصال الجراحي للأعضاء التناسلية التي تنتج الهرمونات الجنسية.

وافتُرض أن الجينات التي تفلت من تعطيل X، كونها فريدة من نوعها للأشخاص الذين لديهم كروموسومات XX، قد تكون الدافع وراء هذه الاختلافات في تصلب الصمامات. ولاختبار هذه الفكرة، جرى تطوير نماذج هندسية حيوية لأنسجة الصمام باستخدام الهلاميات المائية.

وتحاكي الهلاميات المائية صلابة أنسجة الصمام بشكل أفضل من وسط طبق بتري التقليدي، ما يسمح بدراسة خلايا القلب في بيئة تشبه الجسم عن كثب.

ووجد أن الخلايا التي زرعت على نماذج الهلاميات المائية كانت قادرة على تكرار الفروق الجنسية التي شوهدت في أنسجة الصمام - أي أن خلايا الصمام التي تحتوي على كروموسومات XX بها ندبات أكثر من الخلايا التي تحتوي على كروموسومات XY.

وعلاوة على ذلك، عندما خُفّض نشاط الجينات التي نجت من تعطيل X، تمكن الباحثون من تقليل التندب في خلايا الكروموسوم XX.

وكانت الخطوة التالية هي استخدام النماذج لتحديد العلاجات التي تعمل بشكل أفضل مع AVS بناء على جنس الخلية.

ووجد أن خلايا الصمام XX أقل حساسية من خلايا XY لهذه الأدوية التي تستهدف الجينات التي تعزز التندب. ومع ذلك، فإن الأدوية التي تستهدف الجينات التي تفلت من تعطيل X لها تأثير أقوى على خلايا XX.

ومن خلال أخذ الكروموسومات الجنسية في الاعتبار، يعتقد الباحثون أنه يمكن تحسين استراتيجيات العلاج للجميع، بغض النظر عن الخلية "seXX".