لماذا يعاني مرضى سرطان الرئة غير المدخنين من استجابة أسوأ للعلاجات؟

اكتشف علماء السبب وراء فشل العلاج المستهدف لسرطان الرئة ذو الخلايا غير الصغيرة لدى بعض المرضى، وخاصة أولئك الذين لم يدخنوا أبدا.

وأظهرت الدراسة، التي نشرت في مجلة Nature Communications، أن خلايا سرطان الرئة التي تحتوي على طفرتين جينيتين محددتين أكثر عرضة لمضاعفة جينومها، ما يساعدها على تحمل العلاج وتطوير المقاومة له.

ويعد سرطان الرئة ذو الخلايا غير الصغيرة (NSCLC)، النوع الأكثر شيوعا لسرطان الرئة بين المرضى الذين لم يدخنوا أبدا. كما أن سرطان الرئة غير المرتبط بالتدخين هو السبب الخامس الأكثر شيوعا للوفيات بالسرطان في العالم.

والطفرة الجينية الأكثر شيوعة الموجودة في سرطان الرئة ذو الخلايا غير الصغيرة موجودة في جين مستقبلات عامل نمو البشرة (EGFR)، والذي يمكّن الخلايا السرطانية من النمو بشكل أسرع.

وتختلف معدلات البقاء على قيد الحياة عند المصابين بسرطان الرئة ذو الخلايا غير الصغيرة اعتمادا على مدى تقدم السرطان، حيث يعيش نحو ثلث المرضى الذين يعانون من المرحلة الرابعة من هذا السرطان وطفرة EGFR لمدة تصل إلى ثلاث سنوات.

ويشار إلى أن علاجات سرطان الرئة التي تستهدف هذه الطفرة، والمعروفة باسم مثبطات EGFR، متاحة منذ أكثر من 15 عاما. ومع ذلك، في حين يرى بعض المرضى أن أورامهم السرطانية تتقلص مع مثبطات EGFR، فإن مرضى آخرين، وخاصة أولئك الذين لديهم طفرة إضافية في الجين p53 (الذي يلعب دورا في قمع الورم)، يفشلون في الاستجابة ويعانون من معدلات بقاء أسوأ بكثير. لكن العلماء والأطباء لم يتمكنوا حتى الآن من تفسير سبب حدوث ذلك.

وللعثور على الإجابة، أعاد الباحثون من كلية لندن الجامعية ومعهد فرانسيس كريك وشركة "أسترازينيكا"، تحليل البيانات من تجارب أحدث مثبط EGFR، أوسيميرتينيب الذي طورته شركة "أسترازينيكا".

ونظر الباحثون في فحوصات خط الأساس وفحوصات المتابعة الأولى التي تم إجراؤها بعد بضعة أشهر من العلاج للمرضى الذين يعانون من طفرات EGFR فقط أو مع طفرات EGFR وp53.

ووجدوا أنه بالنسبة للمرضى الذين لديهم طفرات EGFR فقط، أصبحت جميع الأورام أصغر استجابة للعلاج. ولكن بالنسبة للمرضى الذين يعانون من كلتا الطفرتين، فبينما تقلصت بعض الأورام، نمت أخرى، ما يوفر دليلا على المقاومة السريعة للأدوية.

ويُعرف نمط الاستجابة هذا، عندما تتقلص بعض مناطق السرطان، وليس كلها، استجابة للعلاج الدوائي داخل مريض فردي، باسم "الاستجابة المختلطة"، ويشكل تحديا لأطباء الأورام الذين يعتنون بمرضى السرطان.

وللتحقق من سبب كون بعض الأورام لدى هؤلاء المرضى أكثر عرضة لمقاومة الأدوية، قام الفريق بعد ذلك بدراسة نموذج فأر يحتوي على طفرة EGFR وp53. ووجدوا أنه ضمن الأورام المقاومة في هذه الفئران، ضاعفت أعداد أكبر بكثير من الخلايا السرطانية الجينوم الخاص بها، ما منحها نسخا إضافية من جميع الكروموسومات الخاصة بها.

وبعد ذلك، عالج الباحثون خلايا سرطان الرئة في المختبر، بعضها يحتوي على طفرة EGFR واحدة وبعضها يحتوي على الطفرتين، باستخدام مثبط EGFR. ووجدوا أنه في غضون خمسة أسابيع من التعرض للدواء، تضاعفت نسبة أعلى بكثير من الخلايا ذات الطفرة المزدوجة والجينومات المزدوجة إلى خلايا جديدة مقاومة للأدوية.

وقال البروفيسور تشارلز سوانتون، من معهد السرطان بكلية لندن الجامعية ومعهد فرانسيس كريك: "لقد أظهرنا لماذا يرتبط وجود طفرة p53 بسوء البقاء على قيد الحياة لدى المرضى الذين يعانون من سرطان الرئة غير المرتبط بالتدخين، وهو مزيج من طفرات EGFR وp53". ما يتيح مضاعفة الجينوم وهذا يزيد من خطر تطور الخلايا المقاومة للأدوية من خلال عدم الاستقرار الصبغي.